IMPORTANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE dans le controle tumoral local apres CHIRURGIE CONSERVATRICE DE L'OSTEOSARCOME

Nicole DELEPINE, Gérard DELEPINE.

Cette publication a été réalisé dans "Prothèses de reconstruction pour tumeurs osseuses".
Pages 15 à 20 - 8ème Séminaire P.E.R.F.E.C.T.O. - 8 mars 1996

INTRODUCTION

Après chirurgie conservatrice pour ostéosarcome, le contrôle tumoral local repose sur l'activité du geste chirurgical (biopsie comprise), orienté par la précision de l'imagerie médicale informatisée, mais aussi sur l'efficacité des traitements complémentaires.
Cette constatation, qui avait décidé Rosen et Marcove à proposer l'amputation des malades mauvais répondeurs à la chimiothérapie préopératoire est encore trop souvent méconnue.
C'est pour la rappeler et inciter les chirurgiens à davantage s'investir dans les traitements adjuvants et en particulier dans la chimiothérapie que nous présentons cette étude.

HISTOIRE NATURELLE DES OSTEOSARCOMES.

Croissance indéfinie et possibilité d'essaimer à distance représentent les deux caractéristiques communes principales des affections tumorales malignes. Le mode de propagation diffère selon le type de tumeur et son degré de malignité rappelé pour les principales tumeurs dans le tableau 1.
Les ostéosarcomes de bas degré de malignité (ostéosarcome juxtacortical et ostéosarcome centro-médullaire fusiforme) se propagent lentement de proche en proche. Lorsque la tumeur naît à l'intérieur de l'os, elle progresse le long des zones de moindre résistance (qualité médullaire) et peut ainsi remplir la diaphyse alors que son extension de l'os spongieux est minime. Lorsqu'elle apparaît à la surface de l'os elle s'étend tout autour, pouvant paraître l'envahir complètement alors qu'un scanner ou une imagerie par résonance magnétique montre que l'intérieur de l'os reste sain.
Le cartilage de conjugaison, lorsqu'il existe encore et le cartilage articulaire constituent des structures qui résistent quelque temps à la progression tumorale.
La tumeur érode la corticale de l'intérieur tandis que la pression tumorale peut souffler l'os lorsque la croissance est lente. Le périoste réagit en s'épaississant. A ce stade purement intra- osseux la tumeur est dite intra-compartimentale.
A un stade plus avancé, la tumeur sort de l'os en rompant la corticale ou en envahissant l'articulation à partir des insertions ligamentaires ou capsulaires. Les parties molles refoulées et comprimées par l'extension tumorale forment une pseudocapsule constante qui ne représente cependant pas un plan de sécurité carcinologique fiable. La tumeur devenue intra et extra-osseuse est alors dite extra-compartimentale. Les fibres musculaires sont envahies progressivement par la tumeur qui se propage électivement le long des fibres et davantage vers l'extrémité proximale que vers l'extrémité distale. Les aponévroses, les faciales et les synoviales constituent autant de barrières transitoires à l'extension tumorale et représentent durant cette période autant de plans de sécurité pour la dissection chirurgicale. Les artères et les nerfs principaux des membres sont habituellement refoulés par la tumeur; ils ne sont envahis que lorsque la localisation anatomique précise (nerf radial ou tiers moyen de la diaphyse humérale, nerf sciatique poplité externe sur le col du péroné) ou une cloison conjonctive les retient plaqués à l'os. Même lorsque la tumeur prend un volume considérable, les artères sont refoulées à sa périphérie, se moulant sur la pseudocapsule à laquelle elles
restent attachées par les vaisseaux artériels afférents; une fois que toutes les collatérales artérielles à destinée tumorale ont été sectionnées, on peut mobiliser le tronc principal sans difficulté majeure. A l'opposé les veines peuvent être envahies à partir de veines afférent de la tumeur comme dans les cancers du rein ; ce possible envahissement veineux doit être suspecté dès qu'une tumeur volumineuse s'accompagne d'un oedème distal ou d'une circulation collatérale superficielle abondante ; elle doit être cherchée par phlébographie en préopératoire car sa découverte impose l'exérèse en monobloc des veines envahies avec la tumeur principale.
Les ostéosarcomes de haut degré de malignité (ostéosarcome commun, chondroplastique, telengectasique, anaplasique, fibroplastique,à petites cellules...) se propagent plus bruyamment et plus rapidement que les ostéosarcomes de bas degré de malignité. Ils s'étendent de proche en proche comme les précédents mais aussi par envoi de métastases régionales et viscérales. Les métastases à distance sont avant tout pulmonaires et osseuses. Les métastases régionales (nodule de perméation) peuvent toucher l'os sus ou sous-jacent ou les structures situées dans la même loge anatomique que la composante extra-osseuse de la tumeur. La fréquence des métastases osseuses régionales (skeepmétastase ou métastase sauteuse de ENNECKING) a été estimée à près de 25% sur les travaux initiaux anatomiques. Cette grande fréquence a justifié, lors des premières tentatives de chirurgie conservatrice, l'ablation systématique de l'os entier atteint dans une seule de ses parties (Markove). Depuis que la scintigraphie osseuse, le scanner est surtout l'IRM, la recherche systématique des métastases osseuses représentent ainsi une étape essentielle au bilan préopératoire local des sarcomes osseux et imposent, même lorsque l'IRM doit être fait avec antenne de surface pour mieux préciser les détails anatomiques du genou, de compléter systématiquement un examen par des clichés de l'os entier et de la métaphyse de l'os sus ou sous-jacent.
Les nodules perméations dans les parties siègent habituellement dans la même loge musculaire que l'extension extra-osseuse de la tumeur. Leur faible taille ne permet de les mettre en évidence par imagerie médicale que rarement. Cette difficulté doit inciter à élargir l'exérèse dans les parties molles autant qu'il est possible de le faire sans séquelle fonctionnelle majeure.
En l'absence de chimiothérapie efficace, l'étendue de l'exérèse et l'agressivité du sarcome évaluée selon les critères de d'Ennecking (tableau 2 et 3) déterminent le risque de récidive locale (tableau 4).
L'étude du taux de récidive locale dans notre casuistique et sa comparaison au taux théorique sans chimiothérapie permet ainsi de mesurer les progrès accomplis par les thérapeutiques adjuventes.

MATERIELS

De 1982 à fin 1994, 205 malades ont été traités par les auteurs pour ostéosarcome. Parmi ceux-ci, 112 remplissaient les critères d'inclusion dans cette étude :
- diagnostic d'ostéosarcome prouvé histologiquement. - localisation aux membres ou à l'omoplate.
- absence de traitement chirurgical préalable autre qu'une biopsie éventuelle.
- résection chirurgicale conservant le membre réalisée par le chirurgien de l'équipe.
- examen anatomopatologique de la pièce de résection permettant l'étude de la réponse histologique de la chimiothérapie préopératoire lorsqu'elle a été donnée et surtout précisant la qualité des limites de resections chirurgicale.
- surveillance postopératoire au moins deux ans.
Les malades amputés, traités par radiothérapie, ou opérés dans un autre centre ont été exclus ainsi que les localisations centrales (bassins, rachis, cotes, clavicules, cranes et faces). Les
malades métastatiques étaient inclus s'ils remplissaient les autres critères de l'étude et en particulier une durée de suivi postopératoire d'au moins deux ans.

METHODES

La surveillance postopératoire minimale comporte un examen clinique et des radiographies de face et de profil du membre opéré, une scintigraphie osseuse corps entier, un scanner local et pulmonaire tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant deux ans supplémentaires puis enfin tous les ans.
Le diagnostic de récidive locale a été suspecté sur la réapparition de douleurs, de tuméfactions de chaleur locale, précisé par l'examen tomodensitométrique, l'imagerie par résonance magnétique ou l'angiographie, est confirmé dans tous les cas sauf une (par la biopsie).
Le risque de récidive locale a ensuite été comparé aux données de l'examen histologique de la pièce de résection, et aux modalités de la chimiothérapie pré et postopératoires reçues en s'intéressant tout particulièrement à l'intensité de doses de METHOTREXATE qui était le seul facteur très variable d'un malade à l'autre dans notre série. Les corrélations entre facteurs quantitatifs ont été testés par le test du ki 2.

RESULTATS

Avec un recul moyen de 5 ans et demi, 17 récidives locales ont été observées ; 12 des ces 17 malades sont ultérieurement morts de métastases pulmonaires.
Parlons des facteurs de risque : outre la qualité de l'acte chirurgical (incluant en particulier la technique de la biopsie et la limite de résection), l'efficacité de la chimiothérapie préopératoire, sa durée, et l'intensité globale de la chimiothérapie pré et post opératoire se révèlent les plus significatifs.
L'importance de la biopsie que nous avons signalée dès 1986 (référence) et celle des limites d'exérèse représentent les facteurs pronostics classiques sur lesquels nous n'insisterons pas puisqu'ils ont été développés précédemment.
L'influence de la chimiothérapie sur le contrôle local trop souvent méconnue, justifie par contre des précisions supplémentaires.
Parmi nos 112 patients, 103 ont reçu une chimiothérapie pré et postopératoire, 2 une chimiothérapie postopératoire seulement et 7 (sarcome de bas degré de malignité) aucune chimiothérapie. Parmi les 103 malades par chimiothérapie préopératoire, l'examen anatomo pathologique de la pièce de resection a mis en évidence 48 bons répondeurs selon les critères de Huvos et 55 mauvais répondeurs. La durée de la chimiothérapie préopératoire (mesurée depuis la première cure de chimiothérapie jusqu'à la date de la résection chirurgicale) varie de
3 à 22 semaines ; 67 malades ont reçu une chimiothérapie préopératoire d'une durée inférieure à un mois. L'intensité globale de la chimiothérapie, exprimée en dose intensité de méthotrexate en gramme mètre carré par semaine de la première à la dernière cure de chimiothérapie varie de 0 gramme mètre carré semaine (chimiothérapie ne comportant pas de méthotrexate) à 6,5 grammes mètre carré semaine.
L'analyse statistique montre que l'efficacité de la chimiothérapie préopératoire (jugée sur la réponse histologique), la courte durée de cette chimiothérapie préopératoire, et l'intensité de la chimiothérapie pré et postopératoire constituent des facteurs pronostics favorables au contrôle tumoral local. Ainsi, le risque de récidive locale est de 4% en cas de bonne réponse à la chimiothérapie préopératoire contre 20% chez les mauvais répondeurs, 3% en cas de chimiothérapie préopératoire courte contre 30% en cas de chimiothérapie préopératoire longue, 4% lorsque l'intensité de dose de méthotrexate atteint ou dépasse 5 grammes mètre carré semaine, contre 27% pour intensité de dose de méthotrexate inférieure.
L'intrication étroite de ces différents facteurs de chimiothérapie ne permet pas de déterminer par analyse multifactorielle lequel de ces critères est le plus important. En effet, la très grande majorité des malades ayant présenté une récidive locale présente trois facteurs de risque (à la fois une mauvaise réponse à la chimiothérapie préopératoire, une longue durée de cette chimiothérapie préopératoire, et une intensité de dose de méthotrexate faible). A l'opposé, aucun des malades ayant souffert de récidive locale a présenté les trois critères de bon pronostic de contrôle local.

COMMENTAIRES

L'influence de la chimiothérapie sur le contrôle local de l'ostéosarcome ne doit pas étonner. En effet, le taux «naturel» de récidive locale après chirurgie conservatrice d'un ostéosarcome extra-compartimental traité par chirurgie pure est très élevé ainsi que l'a souligné Ennecking. Ce n'est d'ailleurs que depuis l'efficacité des chimiothérapies adjuvantes que cette chirurgie conservatrice a pu s'imposer comme alternative acceptable à l'amputation. De la même manière, ce n'est que depuis la chimiothérapie efficace que l'amputation large (transfémorale pour un ostéosarcome du fémur inférieur) a remplacé la désarticulation, seule solution chirurgicale n'exposant pas aux risques de récidive locale; en l'absence de chimiothérapie, l'amputation trans-osseuse est en effet suivie de 5 à 15% de récidive locale (référence). Lorsque les limites de résection chirurgicale ont été réellement extra-tumorales, le risque de récidive locale dépend de la fréquence des nodules de perméation et de leur évolution sous traitement. Plus le sarcome est évolutif et plus la probabilité de nodules de perméation régionaux est important. Pour éviter la récidive locale, il faut soit pratiquer une exérèse radicale soit éradiquer les nodules de perméation par des traitements complémentaires. L'ensemble des études réalisées jusqu'alors montre, confirmant en cela les travaux de Rosen, que la maladie loco-égionale évolue parallèlement à la maladie générale. Si la chimiothérapie est efficace, elle éradique les micro-métastases pulmonaires et aussi les micro-métastases loco-régionales. Si la chimiothérapie est insuffisamment efficace, la sécurité carcinologique locale repose essentiellement sur l'exérèse chirurgicale. C'est ainsi que l'on peut expliquer la plus grande fréquence des récidives locales chez les malades mauvais répondeurs à la chimiothérapie préopératoire. Fait d'ailleurs remarqué par tous les auteurs qui l'ont recherché. Le risque accru de récidive locale après chimiothérapie préopératoire de longue durée (supérieure à 1 mois) n'a jusqu'à présent pas été mis en évidence ; il faut dire que dans la littérature mondiale, il n'existe pas, à notre connaissance, d'étude comparant le taux de récidive locale à la durée de cette chimiothérapie préopératoire, et que la très grande majorité des thérapeutes utilise actuellement uniquement des chimiothérapies longues (environ 3 mois). L'éradication d'un nodule de perméation est lié à sa taille. De nombreuses études sur des modèles animaux ou humains démontrent en effet que la guérison d'une tumeur macroscopique ou microscopique est liée à sa taille, une grosse tumeur représentant un risque beaucoup plus important de résistance à la chimiothérapie. Une chimiothérapie longue insuffisamment efficace est susceptible de laisser progresser non seulement la tumeur visible mais aussi les nodules de perméation. En cas de chimiothérapie préopératoire longue insuffisamment efficace, les radications de la micro-maladie régionale par la chimiothérapie postopératoire « de rattrapage » sera donc plus difficile. Ce fait est établi dans de nombreuses études pour la maladie pulmonaire puisque toutes les études montrent que le risque d'évolution des métastases pulmonaires des mauvais répondeurs est plus important en cas de chimiothérapie longue que de chimiothérapie courte (tableau 5).
Une chimiothérapie préopératoire longue est donc non seulement susceptible de diminuer les chances de guérison des malades mauvais répondeurs mais aussi d'augmenter le taux de récidives loco-régionales.
L'intensité de la chimiothérapie mesurée par l'intensité de dose des produits utilisés effectivement reçue a été mise en évidence par Hryniuck dans le cancer du sein puis par de nombreux autres auteurs pour les lymphomes, les sarcomes utérales et bien d'autres cancers. L'analyse de la littérature montre également que le taux de survie en rémission à 5 ans de malades atteints d'ostéosarcomes non métastatiques des membres est directement corrélé à l'intensité de doses de méthotrexate prévues par le protocole. Sur nos malades, nous avons démontré que la survie en rémission dépend également de cette intensité de dose de méthotrexate. Puisque la maladie régionale constitue un témoin de la maladie pulmonaire occulte, il n'est pas étonnant que l'intensité de dose de méthotrexate effectivement reçue par le malade représente non seulement un facteur pronostic de la survie en rémission mais également un facteur pronostic du contrôle tumoral local.
L'importance de la chimiothérapie administrée aux malades sur le contrôle tumorale après chirurgie conservatrice de l'ostéosarcome que nous ne signalons ici a été confirmé par l'étude de Kanpanacci sur les dossiers de l'institut Rizoli. L'importance de la chimiothérapie sur le contrôle tumoral local après chirurgie conservatrice a également été démontré pour les sarcomes de parties molles dans l'essai de l'organisation européenne de traitement pour le cancer sur plus de 400 malades. L'examen critique de notre relevé ne fait donc qu'illustrer une notion de cancérologie générale.

CONCLUSION

Après chirurgie conservatrice, la sécurité carcinologique locale repose non seulement sur les qualités de la chirurgie dans toutes ses composantes mais aussi sur l'efficacité de la chimiothérapie préopératoire et en cas de chimiothérapie insuffisamment efficace (ce qui représente à peu près la moitié des cas dans la plupart des protocoles actuels) sur la courte durée de cette chimiothérapie préopératoire et sur l'intensité accrue de la chimiothérapie postopératoire. Pour ne pas avoir trop de récidive locale, le chirurgien doit donc non seulement pratiquer une chirurgie aussi large que possible mais s'intéresser à la chimiothérapie dans ses modalités d'application car elle détermine non seulement la survie mais aussi le contrôle tumoral local. Ce fait souligne encore 1 fois la nécessité absolue d'inclure l'acte chirurgical dans un protocole multidisciplinaire réellement intégré.

TABLEAU N° 1

PRINCIPALES VARIETES HISTOLOGIQUES DES SARCOMES OSSEUX ET LEUR DEGRES DE MALIGNITE

TYPE HISTOLOGIQUE	BAS DEGRE DE MALIGNITE	HAUT DEGRE DE MALIGNITE
OSTEOSARCOMES	OS. JUXTACORTICAL OS. CENTROMEDULLAIRE FIBROBLASTIQUE	OS. COMMUN OS. TELANGECTASIQUE OS. CHONDROBLASTIQUE OS. ANAPLASIQUE OS. RADIQUE OS. SUR PAGET
CHONDROSARCOMES	CS. SECONDAIRECS. A CELLULES CLAIRESCS. DE DEGRE I HISTOLOGIQUE ET DE DEGRE II	CS. DE DEGRE IIICS. DEDIFFERENCIECS. MESENCHYMATEUX
FIBROSARCOME	DEGRE HISTOLOGIQUE I	DEGRE HISTOLOGIQUE II ET III
HISTIOCYTOFIBROME MALIN	ATYPIQUE	TYPIQUE
AUTRES SARCOMES	CHORDOME ADAMANTINOME	SARCOME D'EWING

TABLEAU N° 2

CLASSIFICATION DES EXERESES CHIRURGICALES POUR TUMEURS OSSEUSES MALIGNES

RESECTION OSSEUSE	EXERESE DES PARTIES MOLLES
EXERESE RADICALE	os entier	Toutes les loges atteintes des insertion hautes aux insertions basses
LARGE	5 à 10 centimètres de diaphyse saine	Plusieurs centimètres de fibres musculaires saines,sans jamais voir la pseudo capsule tumorale
MARGINALE	2 à 3 centimètres de diaphyse saine	exerèse extra tumorale mais exposant en un point la pseudocapsule tumorale
CONTAMINEE	dans la tumeur	effraction tumorale

TABLEAU N° 3

CLASSIFICATION CHIRURGICALE DES TUMEURS OSSEUSES MALIGNES

DEGRE HISTOLOGIQUE	CARACTERISTIQUE
IA	FAIBLE DEGRE DE MALIGNITE INTRA-OSSEUSE PURE
IB	FAIBLE DEGRE DE MALIGNITE AVEC ENVAHISSEMENT DES PARTIES MOLLES
IIA	HAUT DEGRE DE MALIGNITE SANS ATTEINTE DES PARTIES MOLLES NI METASTASES
IIB	HAUT DEGRE DE MALIGNITE SANS METASTASE AVEC ATTEINTE DES PARTIES MOLLES
IIIA	METASTATIQUE LOCALEMENT INTRA-OSSEUX PUR
IIIB	METASTATIQUE ET ENVAHISSANT LES PARTIES MOLLES PERI-OSSEUSES

TABLEAU N° 4

RISQUE DE RECIDIVE LOCALE DES TUMEURS OSSEUSES MALIGNES SELON LE TRAITEMENT CHIRURGICAL ET LEUR DEGRE D'AGRESSIVITE (TRAITEMENT ADJUVANT NON PRIS EN COMPTE)

DEGRE IA	DEGRE IB	DEGRE IIA	DEGRE IIB
CHIRURGIE CONTAMINEE	90	90	100	100
CHIRURGIE MARGINALE	30	50	70	70
CHIRURGIE LARGE	10	20	30	50
CHIRURGIE RADICALE	0	0	10	10

TABLEAU N° 5

RESULTATS DES PROTOCOLES NEO-ADJUVANTS DERIVES DU T 10 DE ROSEN DANS LE TRAITEMENT DES OSTEOSARCOMES DES MEMBRES NON METASTATIQUES

DUREE DE LA CHIMIOTHERAPIE PREOP. (SEMAINES)	PROTOCOLE	ADAPTATION DE DOSE DU MTX	RECUL MEDIAN (EN MOIS)	% DE SURVIE DES MAUVAIS REPONDEURS	AUTEURS
12	SFOP LYON	AGE < 12 = 12 GR/M²	30	42 %	BRUNAT- MENTIGNY
12	SFOP LILLE	AGE < 12 = 12 GR/M²	20	20%	BARANZELLI
12	SFOP IGR	AGE < 12 = 12 GR/M²	28	32%	KALIFA
10	COSS 88	14 GR/M² < 12	24	44%	WINCKLER
6	I.O.R.	AUCUNE	47	10%	BACCI
4	S.S.G.	AGE < 8 = 12 GR/M²	36	40%	SOLHEIM
4	T 10 C	AGE < 12 = 12 GR/M²	90	66%	DESBOIS
4	T 10	AGE ET CLINIQUE	76	60%	ROSEN
4	DD1	SELON TRANCHES D'AGE - REPONSE CLINIQUE ET PHARMACOCINETIQUE INDIVIDUELLE	60	100%	DELEPINE