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Chimiothérapie individualisée dans l'unité d'oncologie du Dr Delépine

Colloque du 6 octobre 2012 à Garches

Exemple du Méthotréxate Haute Dose dans l’Ostéosarcome : Comparaison Protocole national OS 2006 / Protocole DD11

Drogues efficaces dans l’Ostéosarcome
- Méthotraxate Haute Dose
- Ifosfamid
- Adriamycine
- Cisplatine
- Vp16
Le Méthotréxate est la drogue principale dans le traitement de l’Ostéosarcome.

Ostéosarcome et Méthotrexate

Efficacité signalée la 1ère fois par Friedman.
Jaffe : montre le premier que l'administration répétée chaque semaine entraîne plus de réponses qu'une administration unique toutes les 3 semaines : 87 % vs 28 %
Cette corrélation dose/réponse peut être pleinement utilisée en pratique clinique grâce à l’antidote


Récent advances in the chemotherapy of metastatic osteosarcoma - Cancer 1972,30: 1627.

"Weekly HDMTX and citrovum factor in osteogenic sarcoma - Cancer 1977, 39 : 45.

Rosen et la chimiothérapie préopératoire par MTX HD

Afin d'utiliser la tumeur primitive comme antimitogramme in vivo, permettant de guider le traitement et de choisir individuellement la dose de Méthotréxate optimale d’après la réponse clinique de la tumeur lors de la phase pré-opératoire.
=> Adaptation de la chimiothérapie postopératoire à la réponse histologique observée sur la pièce de résection.
Rosen G., marcove R.C., Capparos B., and coll. (1979). Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer, 43, 2163-2177.

les règles édictées par Rosen :

1°) La chimiothérapie préopératoire est un acte d’investigation, et non pas une recette
2°) Donner au moins 240 grammes / m² de MTX
3°) Ne pas noyer le MTX dans les perfusions
4°) Ne jamais perdre de temps entre les cures
5°) Augmenter les doses de MTX si pas assez d’efficacité clinique doute
6°) Augmenter la dose si pic sérique insuffisant (H6< 1000µmol/L ou H4< 1450µmol/L

Rosen G. Second osteosarcoma research conference. November 1996 Bologna, Italie

Corrélation entre la dose de MTX et % de rémission.

La diminution de dose de méthotrexate du T7 et T10 240 grammes/m² au T12 de à 96 grammes/m² a fait passer l’espérance de guérison de 84% à 65%.

Pourquoi donner du méthotrexate > 12 g/m² ?

1) L’expérience de N.Jaffe, puis de de G.Rosen, les études de l’institut Rizzoli et la macroanalyse parue dans cancer en 1996 montre que la réponse de l’ostéosarcome au traitement et l’espérance de survie en rémission dépendent de la dose de méthotrexate administrée et de l ’intensité de dose effectivement reçue.
Plus le malade atteint d’ostéosarcome reçoit de méthotrexate et plus ses chances de guérison augmentent : 240 g /m² au moins.

Le dilemme de la dose optimale

Mais la dose de MTX n’explique pas tout...

Définition de l’intensité de dose (W.M. Hryniuk) et de l’intensité sérique

1) Intensité de dose : Quantité /m² de médicament délivrée par unité de temps en mg /m²/s ou g/m²/s.
Indépendamment du schéma thérapeutique ou du mode d'administration.

2) Intensité sérique : Valeur moyenne des pics observés par unité de temps en µMole / l/ s pour le Méthotréxate.

Corrélation survie / Intensité de dose de méthotrexate

L’intérêt du Méthotrexate réellement haute dose est d’ailleurs évident lorsqu’on réalise une macro-analyse de tous les essais randomisés ou non, unicentrique ou multicentrique jusqu’ici publiés sur le sujet.
Delepine, Rosen ,Bacciet coll Influence of methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteogenic osteosarcoma. A literature analysis, about 1909 cases. Cancer, 1996, 78 : 2127-35.

Corrélation entre la réponse tumorale et le pic sérique de méthotrexatémie à H6

Une méthotrexatémie élevée, supérieure à 1000µmol/L augmente les chances d’obtenir une bonne réponse tumorale.
Correlation between seric methotrexate level and histologic response in osteogenic sarcoma. N. Delepine, G. Delepine, JC Desbois Medical and paediatric oncology - Vol. 19 n° 5/1991

COSS 80.VALEUR PRONOSTIQUEDE LA METHOTREXATEMIE A H 4

Graf N. Methotrexate Pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma J.Clin.Oncol.12:1443-1451.1994

PROTOCOLE RIZZOLI 2. VALEUR PRONOSTIQUE DE LA METHOTREXATEMIE A H6

d'après Bacci g.,Picci P. , Ruggieri P. et coll. "Primary chemotherapy and delayed surgery for osteosarcoma of the extremities." Cancer 65, 2539-2553, 1990

Variabilité de la pharmacocinétique individuelle du MTX

Pharmacockinetics of HD MTX. Conclusion about 622 courses performed in 4 years in children, teenager and adults. N. Delepine, G. Delepine, J.C. Desbois, H. Cornille, B. Brun, V. Subovici, S. Alkallaf, S. Nejmeh, C. JasminMedical and Pediatric Oncology Vol 17 number 4 - page 304 ; 1989

Peut on se passer de méthotrexate dans le traitement de l’Ostéosarcome ?

L’association Adriamycine cis platinum été proposée par Ettinger rapportant en postopératoire un taux de rémission complète supérieur à 70 % à 3 ans.
Mais ces résultats n’ont pas été confirmés depuis ni par l’auteur, ni par d’autres.
L’utilisation de cette association par notre équipe en préopératoire en 1982-1984 s’est révélée catastrophique * pour les malades (40% de survie en rémission)
Le résultat de la première étude de l’intergroupe Européen (1986-90) montrait un avantage au bras sans MTX. La seconde étude de l’Intergroupe Européen (1986-90) ne montre plus aucun avantage au bras sans MTX.

*Delepine N., Trifaud A., Jasmin C., (1986). Chimiothérapie de l’ostéosarcome par l’association Adriamycine-Cisplatinium pré et post-opératoire.. Bull. Cancer 73, 288-293.

Protocole national : OS 2006 PAC SARCOME Sarcome 09/0603EudraCT N° : 2006-00337727

Étude Intergroupe (SFCE/GSF-GETO) OS2006 Zolédronate-Ostéosarcome
Protocole de traitement des ostéosarcomes de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte comportant un essai randomisé et des études biologiques.

INVESTIGATEURS COORDONNATEURS
Enfants : Laurence Brugières, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
Adultes : Sophie Piperno-Neumann, Institut Curie, Paris
PROMOTEUR : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

Versions du Protocole
Version n° 1 – 22 Juin 2006
Version amendée finale n° 4 – approuvée par le CPP le 19-09-07 et l’AFSSAPS le 28-08-07

Durée de l’essai
Période d’inclusion : 6 ans
Période de suivi : 3 ans
Durée globale de l’essai : 9 ans

Protocole national Chimiothérapie préopératoire

Elle est déterminée en fonction de l'âge du malade 
- < 18 ans : HDMTX et de VP16-ifosfamide
- >25 ans : API-AI
- entre 18 et 25 ans : l’une des deux chimiothérapies au choix des services.

Protocole MTX - Ostéosarcomes opérables non métastatiqueset métastatiques pour les pts < 25 ans 
Elle dure 13 semaines et comprend :
- 7 cures de Méthotrexate "M" (semaines 1,2,3,7,8,12,13)
- 12 g/m2 J1dose fixe pour tous les patients quelque soit leur âge 
- et 2 cures de "VI" VP16 et Ifosfamide (semaines 4 et 9)
V : VP16 75 mg/m2/j J1 à J4
I : Ifosfamide 3 g/m2/j J1 à J4

OS.DD1- DD11 1986 etc... Chimiothérapie préopératoire

La chimiothérapie préopératoire est un acte d’investigation.
Les doses de méthotrexate initiales dépendent de l’âge et doivent être augmentées s’il n’existe pas une réponse objective de la tumeur et un taux sérique suffisant.

Indications du méthotrexate > 12 g/m² en préopératoire dans le cadre des Protocoles OS DD

- Dès la 1ère cure
Si âge <15 ans (5 ans : 18 g/m², 10 ans : 15 g/m²)
Si histologie défavorable (Chondroblastique...)
Si H6 insuffisant (< 1000 µmol/l à H6) et/ou
- A partir de la 2ème cure
Si réponse clinique et/ou biologique et/ou radiologique insuffisante.

Autres indications du Méthotrexate > 12 g/m² dans les protocoles OS DD

Protocole national : Chimiothérapie post-opératoire

Patients avec bonne réponse histologique :
A J15 post-opératoire :
- 12 cures de Méthotrexate « M » (S 1, 2, 3, 7, 8, 9, 13, 14, 15, 19, 20, 21) à 12 g /m²
- 2 cures de « VI » (S 4 et 10) V : VP16 75 mg/m2/j J1 à J4, I : Ifosfamide 3 g/m2/j J1 à J4
- et 1 cure d’Ifosfamide « I » 3 g/m2/j J1 à J4 sans VP16 (S 16)

Patients avec mauvaise réponse histologique et métastatiques d’emblée quelque soit la réponse histologique
- 5 cures de Méthotrexate « M » (S 1, 5, 9,13, 17) à dose fixe 12 g/m2 J1
- 5 cures de « AP » Adriamycine et Cis-platinum (S 2, 6, 10, 14, 18) A : Adriamycine 37,5 mg/m2/j J1 et 2, P : Cis-platinum 120 mg/m2 J2

Protocoles OS DD Chimiothérapie Postopératoire

Pour tous les patients :

1) Chimiothérapie périopératoire 9 à 12 g /m² d’Ifosfamid
2) Chimiothérapie post-opératoire proprement dite : association de MTX- HD 12 à 16 cures, d’Ifosfamid, de Cis-platine et de farmorubicine.

La dose de Méthotréxate et le nombre de cure est augmentée si la patient est mauvais répondeur.

Différences protocoles DD OS / National :

1) chimiothérapie préopératoire plus courte: 4 S / 13 S
2) Monodrogue ne reposant que sur le MTX-HD contre 3 drogues avec IFX et VP16 3) Pas de dose fixe : individualisation des doses de HDMTX au patient , antidote plus élevée et adaptée à la dose
4) Tous les patients bénéficient de HD MTX même les plus de 25 ans et la dose totale du MTX est plus élevée
5) Les mauvais répondeurs en pré ou post-opératoire ou les métastatiques d’emblée bénéficient d’une augmentation du MTX contrairement au protocole national où le nb de cure est diminué
6 ) Pas de VP16 dans nos protocoles mais pour tous les patients Ifx, Farmorubicine , Cddp en post-opératoire.
7) Pour les protocoles OSDD tous les patients ont au mois 240 g/m²Pour le protocole national si la dose de MTX atteint 219 g/m² pour les bons répondeurs non métastatiques elle n ’est que de 144 g /m² pour les autres.
8) Pas de pharmacocinétique d ‘efficacité pour le protocole national.

Protocole national : pas de MTX pour les patients > 18 ans suivant les équipes ou > 25 ans pour tous ?Danger +++: comparaison Adr+CDDP Vs HDMTX

Les protocoles basés sur le HDMTX donnent des résultats constamment supérieurs 91-53 (moyenne 66%) aux protocoles basés sur l’Adr+Cddp :40 –61% moyenne 50%
ou sur l’Adr+Cddp+Ifo moyenne 55%.

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